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Émergence de plasmocytes à longue durée de vie autoréactifs spléniques dans l’anémie hémolytique auto-immune à auto-anticorps chauds chez les patients en échec de rituximab

Mahevas, M., Michel, M., Vingert, B. et al.

Introduction

Nous avons récemment mis en évidence que l’échec du rituximab dans le PTI était possiblement lié à l’émergence de plasmocytes à longue durée de vie (PLDV) spléniques autoréactifs (Mahévas, JCI 2013). De façon surprenante, les plasmocytes issus de rate de donneurs d’organes ou de patients non traité par le rituximab présentaient un programme transcriptionnel à plus courte durée de vie. Ceci suggérait que la déplétion induite par le rituximab favorisait la différentiation et/ou l’établissement des PLDV. Il restait néanmoins possible que cette observation soit due aux modifications du microenvironnement splénique créées par l’activation du système immunitaire observée dans le PTI. Pour répondre à cette question, nous avons choisi d’étudier le programme transcriptionnel des plasmocytes spléniques de patients atteints d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) à auto-anticorps chauds traités ou non par rituximab.

Patients et méthodes

Nous avons analysé à l’échelle unicellulaire les plasmocytes spléniques issus de la rate de patients atteints d’AHAI à auto-anticorps chauds traités (n = 3) ou non par rituximab (n = 3). Nous avons comparé les signatures génétiques de ces plasmocytes à ceux issus de rates de patients atteints de PTI traités (n = 3) ou non par rituximab (n = 3), de donneurs d’organes (n = 3) et de plasmocytes de la moelle osseuse de donneurs d’organes (n = 3). Nous avons utilisé une technique de single-cell PCR (Fluidigm, Biomark), permettant de discriminer le profil transcriptionnel de prolifération des plasmablastes du profil des plasmocytes à longue durée de vie.

Résultats

Les plasmocytes spléniques issus de rates de patients atteints d’AHAI à auto-anticorps chauds (traités [n = 3] ou non par le rituximab [n = 3]) sécrètent in vitro des IgG anti-globules rouges, expliquant pour une part l’échec des traitements. Nous avons mis en évidence que les plasmocytes spléniques des patients atteints d’AHAI traités par Rituximab expriment un programme transcriptionnel de plasmocytes à longue durée de vie (PLDV) et forment une population homogène. À l’inverse, les plasmocytes matures des donneurs sains et des patients AHAI non traités par rituximab présentent un profil intermédiaire, entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes à courte durée de vie. De façon intéressante, les PLDV des patients AHAI ségréguent avec les plasmocytes des patients PTI traités par le rituximab. Ils différent néanmoins par le niveau d’expression de certains gènes (TNAIP3, ATF3), ce qui est possiblement lié à l’imprégnation cortisonique dans l’AHAI. Il existe un gradient de maturation où les plasmocytes spléniques des patients traités par le rituximab (AHAI et PTI) se localisent entre les plasmablastes spléniques et les plasmocytes de la moelle osseuse. Les plasmocytes issus de rate de patients traités par rituximab constituent donc une population plasmocytaire splénique au programme unique.

Conclusion

Nos résultats confirment que la déplétion lymphocytaire induite par le rituximab crée au cours de l’AHAI les conditions favorables à la différentiation des plasmocytes en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, expliquant pour une part l’échec du traitement. Comprendre les mécanismes liés à cette différentiation pourrait permettre d’améliorer l’efficacité clinique de la déplétion B.

Citation

Mahevas, M., Michel, M., Vingert, B. et al. "Émergence de plasmocytes à longue durée de vie autoréactifs spléniques dans l’anémie hémolytique auto-immune à auto-anticorps chauds chez les patients en échec de rituximab" La Revue de Médecine Interne (2014): A35